本文刊于：中华儿科杂志，2022,60(3) : 237-241

　　单位： 首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科

　　摘要

　　目的

　　观察阿达木单抗（ADA）关节腔注射治疗难治性少关节型幼年特发性关节炎（JIA）的有效性及安全性。

　　方法

　　回顾性研究。收集2019年11月至2020年10月于首都儿科研究所附属儿童医院风湿免疫科住院治疗的仅有膝关节受累的11例难治性少关节型JIA患儿的年龄、性别、关节肿痛症状等临床资料。用药后每4周为观察点分析不同治疗时间医生、父母-患儿对疾病活动度的评价、活动性关节个数、红细胞沉降率（ESR）在血清中的水平，采用Kruskal-Wallis 秩和检验比较不同治疗时间临床评价指标及实验室检查变化情况的差异德国必邦可以常吃吗。

　　结果

　　11例患儿中男5例、女6例，年龄3.0（2.8）岁。11例患儿均有关节肿痛及活动受限症状，3次ADA关节腔注射治疗后，11例患儿关节症状均较治疗前好转；7例患儿关节症状完全消失，在6个月随诊期间内，7例均无复发。不同治疗时间医生、父母-患儿对疾病活动度的评价、患儿活动性关节个数、ESR、幼年关节炎疾病活动评分27差异均有统计学意义（χ 2=53.99、59.37、32.87、40.07、54.00，均 P <0.001）。治疗3个月及随访6个月中11例患儿均未见明显药物不良反应。

　　结论

　　关节腔注射ADA治疗难治性少关节型JIA控制关节症状效果显著且相对安全。

　　幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是儿童时期常见的风湿性疾病。该病以不明原因关节肿胀为主要临床表现，反复发作，容易导致关节畸形，甚至残疾。生物制剂是JIA治疗的靶向药，应用广泛，效果良好。临床最常用的是以肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）为靶点的拮抗剂。抗TNF-α关节腔内注射，药物可直接作用于病变部位，增加关节内药物浓度，减少全身不良反应。抗TNF-α关节腔内注射治疗效果更好，不良反应更少。阿达木单抗（adalimumab，ADA）是一个全人源重组人IgG1抗TNF-α单抗，是全球常用的TNF-α拮抗剂，适用于多种炎症性疾病。中国外抗TNF-α关节腔内注射治疗成人类风湿关节炎的病例报道较多，但均无ADA关节腔内注射治疗JIA的系列病例报道。本研究对2019年11月至2020年10月首都儿科研究所附属儿童医院11例仅有单关节受累并予以ADA关节腔内注射治疗的少关节型JIA患儿的病例资料进行总结分析，以提高儿科医师对此类疾病的认识。

　　对象和方法

　　一、对象

　　二、方法

　　1.资料收集：通过医院电子病历系统收集患儿的临床资料，包括患儿性别、年龄、病程等一般情况，临床表现，体格检查，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等实验室检查及治疗情况。随访周期为6个月。

　　2.治疗方法：予以ADA关节腔注射治疗，1个月1次，共连续注射3次。并继续口服甲氨蝶呤治疗。有关节积液的患儿，先德国必邦可以常吃吗 尽量抽空关节腔内液体。注射前先予2%利多卡因进行局部麻醉。ADA关节腔内注射剂量为10 mg/次。

　　3.主要观察指标：（1）临床表现：详细记录患儿年龄、性别等一般情况，关节肿痛及活动受限等临床体征。（2）实验室检查：ESR。（3）影像学检查：关节增强磁共振成像。（4）以患儿第1次给药前（T0）、第2次给药前（即第1次给药后4周，T4）、第3次给药前（即第2次给药后4周，T8）以及第3次给药后的4周（T12）、8周（T16）、12周（T20）、24周（T32）为观察点，比较不同治疗时间的关节症状和实验室指标变化情况。

　　4.疗效评价：采用幼年关节炎疾病活动评分27（juvenile arthritis disease activity score with 27 德国必邦可以常吃吗joints，JADAS-27）系统评估疗效 ［ 7］ 。关节疗效判定标准：（1）完全缓解为注射后关节肿痛消失，无关节活动受限，6个月内无复发；（2）部分缓解为关节肿痛较前减轻，活动受限较前好转，未达到完全缓解，但6个月内无复发；（3）无效为治疗前后关节症状无变化或注射后6个月内较前加重。有效率为完全缓解及部分缓解的总和所占的百分比。

　　5.安全性评价：记录患儿注射后出现的任何不适症状，包括有无注射部位的发红、皮疹、肿胀、瘙痒或淤青；有无关节周围钙化、皮下脂肪组织萎缩、皮肤色素脱失、是否合并局部或全身感染等。

　　三、统计学处理

　　应用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理，符合非正态分布的计量资料以 M （IQR）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验，计数资料以例表示，以单侧 P <0.05为差异有统计学意义。

　　结果

　　一、一般情况

　　11例患儿中男5例、女6例。年龄3.0（2.8）岁，年龄范围为1.4~15.0岁，确诊前的病程为4.0（14.5）个月，范围为1~26个月。

　　二、疗效与转归

　　11例患儿均有关节肿痛及活动受限症状，予以ADA关节腔注射治疗3次（3个月）后均好转且无复发，其中7例患儿关节症状完全消失。不同治疗时间医生、父母-患儿对疾病活动度的评价，患儿活动性关节个数差异均有统计学意义（χ 2=53.99、59.37、32.87，均 P <0.001）。11例患儿中仅有2例患儿ESR轻度升高（22、30 mm/1 h），在予以第1次ADA注射治疗后患儿异常指标均降至正常（6、11 mm/1 h），且在随后的治疗过程中，11例患儿不同治疗时间ESR差异有统计学意义（χ 2=40.07， P <0.001），见表1。

　　三、JADAS-27

　　由表1可见，11例患儿不同治疗时间的JADAS-27差异有统计学意义（χ 2=54.00， P <0.001）。T4时，1例患儿JADAS-27明显下降，从注射前的18分降至4分。T8时，共有5例患儿JADAS-27降到了10分以下。T12时，共有7例患儿JADAS-27降到了5分以下且关节症状已完全消失。只有1例患儿在3次ADA注射治疗后关节症状仍较明显。随访的6个月内，11例患儿JADAS-27均持续下降。

　　四、安全性评价及随访

　　随访周期为6个月，无失访。11例患儿用药期间无恶心、头痛、头晕等不适，无过敏表现，无注射部位的发红、皮疹、肿胀、瘙痒或淤青，无关节周围钙化、皮下脂肪组织萎缩、皮肤色素脱失等合并症。监测血常规无血细胞减少，监测血生化无电解质紊乱、无高血糖、无肝肾功能受损。1例患儿在第1次ADA注射后感染支气管肺炎，经对症治疗后好转；余10例患儿均无感染症状。在3次注射治疗结束后，7例患儿关节症状完全消失。11例患儿关节肿胀及活动受限均较治疗前好转，无病情反复。只有1例患儿仍有轻度关节肿胀及活动受限表现，故继续予以ADA皮下注射治疗，患儿无关节肿胀，活动受限较前好转。

　　讨论

　　JIA是儿童常见的风湿性疾病，严重影响患儿的身心健康。TNF-α是介导JIA发病的重要细胞因子，可诱导其他促炎细胞因子如白细胞介素 1β、6、8的表达，破坏促炎症和抗炎症的平衡，导致持久的炎症反应。由于其对滑膜中的各种细胞（滑膜细胞、巨噬细胞、软骨细胞和破骨细胞）的影响，使它们能够产生金属蛋白酶、胶原酶、基质溶菌素等诱导局部炎症和血管翳形成，最终导致软骨进一步侵蚀以及骨破坏。滑膜中的TNF-α与关节炎患者的疾病活动性相关，并可能直接调节血管生成机制，促进血管增生。TNF-α拮抗剂改变了关节炎患儿的预后，为JIA提供了良好的治疗手段。

　　我国临床上使用的TNF-α拮抗剂有依那西普、英夫利昔单抗以及ADA共3种。依那西普是一种人工合成的可溶性TNF-α受体德国必邦可以常吃吗胞外段与人IgG1的Fc段组成的融合蛋白；英夫利昔单抗是TNF-α的人鼠嵌合的（含25%鼠蛋白和75%人蛋白）单克隆抗体；ADA是一全人源化的TNF-α单克隆抗体。所有TNF-α拮抗剂均与跨膜TNF-α结合，ADA和英夫利昔单抗的补体依赖性细胞毒性反应活性几乎相等，而依那西普的活性却低得多。对于治疗JIA，ADA和英夫利昔单抗同样有效，但ADA不含有鼠源成分，因而不存在种属免疫原性，较少引起自身免疫样综合征，因此不良反应更小。

　　予以患儿关节腔内ADA注射治疗，TNF-α有效阻断的生物学作用可以使患者关节内的滑膜厚度和生物标志物在滑膜组织及滑液中的表达均有改善。但是儿童关节间隙小，操作困难。因此本组仅选取只有膝关节受累的难治性少关节型JIA患儿。11例患儿均合并有关节活动受限；关节增强磁共振成像检查提示有积液及明显滑膜增厚；4例患儿在ADA关节腔内注射治疗前病史较长、应用非甾体类抗炎药和免疫抑制剂效果不佳，提示预后不良，有致残风险。

　　国际上采用JADAS-27作为评价JIA活动性的客观指标。JADAS-27包括医生对疾病活动度的评价、父母-患儿对疾病活动度的评价、活动性关节个数以及ESR 德国必邦可以常吃吗 4个方面。11例患儿在第1次ADA关节腔内注射治疗后4周，医生及父母-患儿对疾病活动度的评价即明显好转，JADAS-27明显下降，说明关节腔注射ADA治疗1次即有明显效果。

　　局部软组织或关节感染是关节腔注射治疗绝对的禁忌证。在行关节腔穿刺前均确保患儿无感染表现，缩短操作时间，严格无菌操作，11例患儿均未出现穿刺部位的感染。在穿刺注射治疗后24~48 h尽量避免穿刺关节活动。11例患儿均无出血、神经肌腱损伤等并发症。对ADA关节腔内给药耐受良好，没有观察到局部或全身的不良反应。由于TNF-α拮抗剂抑制免疫系统，因此感染是最常见的不良反应。本组中仅1例患儿出现了下呼吸道感染症状，在予以对症抗感染治疗后好转。余患儿在治疗及随访期间内均无明显药物不良反应。

　　对于仅有膝关节受累的难治性少关节型JIA，ADA关节腔内注射治疗疗效显著，治疗周期短、见效快。ADA关节腔注射治疗仅应用3次，比长期应用皮下注射治疗，能明显减少家长的经济负担。但由于研究的病例数较少，因此还需要更多的临床研究去明确ADA关节腔注射治疗在JIA中的最佳用药剂量、治疗疗程、停药标准以及长期效果。